У вас лейкоз, редкая форма

Материалы конгрессов и конференций

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

РОЛЬ РЕАКЦИИ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ОПУХОЛИ» В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

Э.И. Подольцева
Городская больница №31, Санкт-Петербург

Реакция «трансплантат против лейкоза» после аллогенной пересадки костного мозга

Использование в последние годы немиелоаблативных режимов химиотерапии при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для лечения диссеминированных солидных опухолей является логическим завершением почти пятидесятилетних экспериментальных и клинических исследований роли иммунных механизмов в лечении злокачественных новообразований аллогенной трансплантацией костного мозга.

Barnes и Loutit были первыми, кто описал эффект «трансплантат против лейкоза» (ТПЛ). В 1956 году они показали, что выживаемость лейкозных мышей выше, если им выполнялась аллогенная трансплантация от здоровых доноров, по сравнению с лейкозными мышами, получившими сингенную трансплантацию.

Идея использования эффекта ТПЛ у человека для терапии и излечения от лейкоза аллогенной трансплантацией костного мозга принадлежит Georges Mathe, который впервые в 1956 году описал эффект ТПЛ у больного, получившего по поводу лейкоза трансплантацию костного мозга. В последующем трансплантационная группа из Сиэтла выявила, что пациенты, перенесшие тяжелую острую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), а также больные с хронической РТПХ имели более низкий уровень развития рецидивов по сравнению с больными, не имевшими этих осложнений. Однако ассоциация эффекта ТПЛ со значительной и часто фатальной реакцией РТПХ ограничивала энтузиазм использования провокации РТПХ с целью снижения частоты рецидивов после аллогенной трансплантации костного мозга.

В дальнейшем это представление было разрушено данными, полученными в двух ключевых исследованиях. В первом большой серией трансплантаций, результаты которых проанализированы международным регистром трансплантации костного мозга, было установлено, что у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получивших костный мозг, очищенный от Т-клеток (для профилактики РТПХ), вероятность рецидива заболевания увеличивалась в 7 раз по сравнению с теми, у кого не было проявлений РТПХ, несмотря на трансплантацию неочищенного от Т-клеток костного мозга. Эти данные продемонстрировали возможное отсутствие связи мощного, опосредованного лимфоцитами, эффекта ТПЛ с развитием РТПХ (Harowitz и др., 1990). Благодаря наблюдению Kolb и др. (1990, 1995) установлено, что у больных ХМЛ с рецидивами после трансплантации костного мозга, можно получить стабильную ремиссию в результате инфузии донорских лимфоцитов.

Инфузия донорских лимфоцитов была успешно применена также Porter и соавторами (1999) для индукции ремиссии у больных с острым и хроническим лейкозом, лимфомой и миеломой, рецидивировавших после аллогенной трансплантации костного мозга, при этом во многих (если не во всех случаях) злокачественные заболевания системы крови подвергались воздействию реакций ТПЛ.

Реакция «трансплантат против опухоли»

Существует ли реальная возможность индуцировать эффект, аналогичный ТПЛ, против негематологических опухолей? К настоящему времени установлено, что в некоторых случаях опухолевые метастазы инфильтрируются Т-клетками, и их регрессия, по-видимому, обусловлена этими лимфоцитами (Vose, Moore, 1985). Следовательно, можно предположить, что аллогенные Т-лимфоциты способны также воздействовать на опухоль. Подтверждением существования реакции «трансплантат против опухоли» (ТПО) является тот факт, что солидные опухоли, возникающие в органах и тканях, являющихся органами-мишенями для РТПХ, имеют те же тканеспецифические антигены, которые в равной степени подвергаются атаке цитотоксическими лимфоцитами.

В последние годы получены некоторые экспериментальные данные, подтверждающие существование эффекта ТПО. Так, Morecki и Slavin (1997, 1998) успешно генерировали реакцию ТПО у мышей с аденокарциномой молочной железы после аллогенной трансплантации. При этом у особей, получивших аллогенную трансплантацию клеток селезенки, не развивались метастазы в легких, и существенно увеличивалась выживаемость вследствие эффективной элиминации минимальной остаточной болезни аллогенными клетками. Результаты, полученные Bartels и соавторами (1996), также свидетельствуют о предотвращении развития метастазов в легких у мышей с трансплантированной клеточной линией миеломы MC-38 после инфузии аллогенных лимфоцитов, стимулированных опухолевыми клетками.

Аллоиммунный и аутоиммунный противоопухолевый ответ

К настоящему времени получено достаточно аргументов в поддержку предположения о том, что аллогенная иммунная система оказывает более мощный эффект ТПО, чем иммунная система реципиента. Во-первых, донорские иммунные клетки не имеют толерантности к клеткам опухоли, и даже если такая толерантность развивается после трансплантации, есть возможность ее повторного разрушения свежими инфузиями донорских лимфоцитов до полного уничтожения опухоли. Возможна также предварительная вакцинация донора определенными опухолевыми антигенами, что является более эффективным, чем вакцинация пациента. Во-вторых, антигенный репертуар, способный вызвать иммунный противоопухолевый ответ, гораздо больше при аллогенной трансплантации и повышается с увеличением антигенной несовместимости. Трансплантируемые донорские Т-клетки различают не только опухолево-специфические антигены, но также и аллельные варианты этих антигенов, антигены минорного комплекса гистосовместимости, тканеспецифические, экспрессируемые реципиентом. В случае же несовместимости по антигенам главного комплекса гистосовместимости опухолевые клетки реципиента экспрессируют также и различные HLA антигены. Различия в HLA-C и HLA-DR у пациента с аллогенной трансплантацией «узнаются» естественными донорскими киллерными клетками. В результате аллогенный иммунный ответ существенно повышается, например, при HLA гаплоидентичной родственной трансплантации очищенных от Т лимфоцитов гемопоэтических стволовых клеток, что может быть важным компонентом эффекта ТПО (Ruggeri и соавт., 1999).

Читайте также:  Из за чего появляется пульпит 1

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при солидных опухолях

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при негематологических злокачественных новообразованиях выполнялась немногими исследователями из-за высокой смертности пациентов при этом методе лечения. Так, две трансплантационные группы использовали аллогенную трансплантацию костного мозга при раке молочной железы. При этом Eibl и соавторы (1996) были первыми, кто описал эффект ТПО у женщины с метастатическим раком молочной железы после высокодозной радио-химиотерапии с аллогенной трансплантацией костного мозга от HLA-идентичного родственного донора. Авторы наблюдали значительное уменьшение метастазов в печени на фоне развившейся РТПХ. Было установлено, что лимфоциты в посттрансплантационном периоде проявляли специфическую цитотоксическую активность против клеток линии рака молочной железы, что подтверждало наличие опухолево-специфического аллогенного ответа у этой пациентки. Ueno и соавторы (1998) из ракового центра M.D. Anderson (США) также использовали высокодозную радио-химиотерапию с аллогенной трансплантацией костного мозга в лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы. У некоторых больных был получен ответ, предположительно обусловленный ТПО-эффектом, однако летальность в этой группе больных, связанная с трансплантацией, была высокой. В последнее время Bay и соавторы (2000) получили результаты, свидетельствующие о регрессии опухолевой массы и стабильной ремиссии у больных с метастатической карциномой яичника после аллогенной трансплантации и развития РТПХ. Все эти результаты вступают в противоречие с данными, полученными при аллогенной трансплантации у детей с нейробластомой. Высокая частота рецидивов после высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных с нейробластомой IV стадии, как было установлено, связана с контаминацией аутотрансплантата опухолевыми клетками. В связи с этим, некоторые исследователи применили аллогенную трансплантацию костного мозга от HLA-идентичного родственного донора в качестве альтернативного лечения больных с нейробластомой (Kremens и др., 1997; Matthay и др., 1994; Moritake и др., 1998). Однако при сравнении результатов лечения аутологичной и аллогенной трансплантацией данных за наличие эффекта ТПО получено не было. Эти предварительные данные свидетельствуют о том, что природа и степень эффекта ТПО при различных опухолях чрезвычайно варьируют.

Немиелоаблативная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (НТГСК) в лечении метастатического рака

Исходя из представления о возможной очень высокой эффективности реакции ТПО, несколько трансплантационных групп мира попытались проверить гипотезу о том, что при аллогенной трансплантации элиминация опухолевых клеток почти всецело может быть обеспечена эффектом ТПО, а не высокодозной химиотерапией. Такой подход требовал применения немиелоаблативной иммуносупрессии в качестве подготовки больного для трансплантации, что обеспечивало приживление трансплантата. С этой целью использовались различные режимы кондиционирования с включением анти-тимоцитарного глобулина и меньшими, чем при стандартной аллогенной трансплантации, дозами цитостатических препаратов: бусульфан, циклофосфамид и др. В дальнейшем применение флюдарабина при предтрансплантационной подготовке больных показало, что этот препарат является еще более мощным и чрезвычайно хорошо переносимым иммуносупрессантом. Кроме того, флюдарабин обладает великолепным противоопухолевым эффектом при некоторых вариантах лейкозов. Полагают, что это один из препаратов, которому принадлежит будущее в развитии немиелоаблативной трансплантации (Slavin, 2001). Посттрансплантационная иммуносупрессия для профилактики РТПХ была минимальной, что способствовало быстрому и полному восстановлению иммунной системы и развитию эффекта ТПО. В последующем авторы выполняли инфузию донорских лимфоцитов для дальнейшего обеспечения реакции ТПО вследствие превращения иммунной системы реципиента в 100% донорскую (Barret, Childs, 2001). В результате экспериментального лечения солидных опухолей такая стратегия немиелоаблативной трансплантации имела очевидное преимущество перед стандартной аллогенной трансплантацией с использованием интенсивных (миелоаблативных) режимов химио- и радиотерапии у больных с метастатическим раком, у которых не наблюдали увеличения противоопухолевого ответа даже при наращивании доз химиопрепаратов. НТГСК была применена и у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой и меланомой. Эти опухоли были выбраны из-за их иммуногенности. При этом пациенты не реагировали на иммуномодулирующую терапию ИЛ-2 или интерфероном, стандартная химиотерапия была также неэффективна. Авторы старались усилить реакцию ТПО, используя в качестве аллотрансплантата гемопоэтические стволовые клетки с высокой концентрацией Т лимфоцитов. Несмотря на плохой общий статус пациентов перед трансплантацией, они относительно хорошо и с минимальными проявлениями токсичности перенесли предтрансплантационную химиотерапию. В течение первых 30 дней после трансплантации признаков прогрессирования заболевания у этих больных отмечено не было. В последующем был получен существенный эффект у 10 из 19 больных, у 3 из которых — полная ремиссия с исчезновением всех метастатических очагов поражения, у 7 — частичный ответ. Эффект ТПО развивался через 3-6 месяцев после трансплантации, обычно после отмены иммуносупрессивного лечения циклоспорином и перехода пациента от смешанного к полному Т-клеточному химеризму. Проявления острой РТПХ у этих больных ассоциировались с реакцией ТПО, однако, у одного пациента была получена полная ремиссия без острой РТПХ, а у нескольких больных отмечалась регрессия заболевания через несколько месяцев после разрешения острой РТПХ (Barret, Childs, 2001).

НТГСК была также выполнена у 15 пациентов с метастатической рефрактерной меланомой (Barret, Childs, 2001). При этом 12 больных умерли от прогрессирования заболевания, двое — от осложнений, связанных с трансплантацией. Скорость прогрессирования заболевания после НТГСК у больных с рефрактерной метастатической меланомой вызывает сомнения в эффективности этого метода лечения (Barret, Childs, 2001).

Читайте также:  Решаем проблему неприятного привкуса после еды и в другое время

Полученные результаты лечения солидных опухолей с помощью НТГСК свидетельствуют о чрезвычайной вариабельности эффекта ТПО. В настоящее время нет четких прогностических признаков ответа на такое лечение. Поэтому изучение эффективности НТГСК при различных метастатических опухолях (включая саркому мягких тканей, аденокарциному, эпителиальные раки) продолжается.

Основанием для использования немиелоаблативной трансплантации гемопоэтичеких стволовых клеток в лечении больных метастатическим раком являются: 1) низкая смертность (2,5%) в посттрансплантационном периоде (Barret и соавт., 2001); 2) возможное воздействие на опухолевые клетки, резистентные к интенсивной химиотерапии благодаря реакции ТПО; 3) данный метод лечения является базисом для дальнейшего развития иммунотерапии злокачественных новообразований. Так, полученные первые результаты лечения НТГСК больных со злокачественными новообразованиями свидетельствуют о негативном воздействии иммуносупрессии на проявления эффекта ТПО. В связи с этим в последнее время рассматриваются следующие шаги по развитию данного метода лечения:

  1. полное исключение иммуносупрессивной терапии в посттрансплантационном периоде благодаря удалению из трансплантата аллореактивных клеток, ответственных за РТПХ;
  2. параллельно с элиминацией Т-клеток, ответственных за РТПХ, наращивание в трансплантате концентрации клеток, реагирующих с тканеспецифическими опухолевыми антигенами и определяющими реакцию ТПО;
  3. улучшение идентификации опухолевых антигенов опухолево-специфическими цитотоксическими лимфоцитами путем вакцинации соответствующим антигеном. А в отдаленном будущем — создание опухолево-специфических Т-клеток, позволяющих проводить адаптивную иммунотерапию без иммуносупрессии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (Barret, Childs, 2001).

Поделиться |

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Трансплантация стволовых клеток / костного мозга. Общие сведения.

Трансплантация стволовых клеток, известная также как трансплантация костного мозга, стала важным оружием в борьбе с некоторыми видами рака крови. На сегодняшний день во всем мире было выполнено более миллиона трансплантаций стволовых клеток / костного мозга, и это число продолжает расти. После данной процедуры многие пациенты, страдающие раком крови, живут дольше или полностью излечиваются.

Преимущества трансплантации стволовых клеток

Стволовые клетки – это недифференцированные (незрелые) клетки, которые находятся преимущественно в костном мозге. Они образуют разнообразие клеток крови, необходимых организму для нормального функционирования. Однако рак крови, химиотерапия и лучевая терапия могут привести к повреждению костного мозга и нанести ущерб способности стволовых клеток к гемопоэзу. В таких случаях пересадка стволовых клеток может помочь организму восстановить данную функцию. Пересаженные клетки (полученные из костного мозга, периферической или пуповинной крови) заменяют собой поврежденные участки костного мозга, после чего восстанавливается способность организма производить здоровые клетки крови. Кроме того, трансплантация стволовых клеток от донора может помочь в лечении некоторых видов онкологических заболеваний. В некоторых случаях донорские клетки распознают и убивают злокачественные новообразования более эффективно, чем иммунные клетки самого пациента.

В отделении онкогематологии Медицинского центра Шиба работают высококвалифицированные врачи, имеющие богатый опыт в трансплантации стволовых клеток / костного мозга и выполнившие свыше 2000 процедур. Персонал нашего отделения состоит из специалистов с мировыми именами и включает в себя гематологов, онкологов и онкологов-радиологов, которые рассматривают каждый случай в индивидуальном порядке и обеспечивают оптимальное, персонализированное лечение. При необходимости наши врачи пользуются услугами прогрессивной HLA-лаборатории и локальной молекулярно-диагностической лаборатории для подбора идеального донора. Кроме того, Шиба является участником Национальной программы донорства костного мозга, в распоряжении которой имеется крупнейший банк стволовых клеток. Таким образом, при отсутствии генетически подходящего донора, существует возможность прибегнуть к помощи этого банка. Мы практикуем комплексный подход к медицине, поэтому в течение всего процесса наш персонал уделяет особое внимание общему состоянию здоровья и качеству жизни пациентов.

Трансплантация стволовых клеток / костного мозга в лечении онкогематологических заболеваний

Врачи Медицинского центра Шиба применяют трансплантацию стволовых клеток при лечении следующих видов рака:

  • Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых;
  • Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у детей и взрослых;
  • Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) у детей и взрослых;
  • Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;
  • Неходжкинские лимфомы (НХЛ) у детей и взрослых;
  • Лимфома Ходжкина у детей и взрослых;
  • Множественная миелома у взрослых;
  • Миелофиброз у взрослых;
  • Остеосаркома у детей;
  • Нейробластома у детей;
  • Саркома Юинга у детей;
  • Опухоль Вильмса, нефробластома у детей;
  • Медуллобластома у детей;
  • Рабдомиосаркома у детей

ЛЕЧЕНИЕ ЛЕЙКОЗОВ – ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА

Трансплантация костного мозга начала применяться в медицинской практике с 70-х годов прошлого века.

Трансплантация (пересадка) костного мозга в основном применяется при остром миелобластном лейкозе, а также при рецидивах других острых гемобластозов.

Перед процедурой трансплантации пациент проходит серию медицинских проверок, чтобы оценить его общее состояние здоровья и взвесить риск, сопряженный с трансплантацией.

За несколько дней до трансплантации пациента госпитализируют. В условиях стационара он получает курс интенсивной химио- или радиотерапии, которая целенаправленно разрушает клетки его собственного костного мозга. Лишь после того, как костный мозг пациента подвергся тотальному разрушению, можно производить пересадку.

Важно подчеркнуть, что в данном случае речь идет о химио- и/или радиотерапии в высоких дозах. Такое лечение сопровождается рядом побочных эффектов (тошнота, рвота, слабость, раздражительность и т.п.). Для снятия этих симптомов назначается соответствующее лечение.

По окончании интенсивной терапии организм пациента не способен к кроветворению и беззащитен перед инфекциями. Поэтому в отделении трансплантации костного мозга соблюдаются строгие правила безопасности, призванные свести к минимуму риск развития инфекции.

Читайте также:  Понижение температуры после болезни - dash v — LiveJournal

Смысл трансплантации костного мозга заключается в восстановлении в организме онкобольного функции кроветворения, подавленной предшествующей агрессивной терапией.

Пересадка костного мозга может производиться от самого пациента либо от гистосовместимого с ним донора, чаще всего близкого кровного родственника. Самый оптимальный вариант донора – это, безусловно, однояйцовый близнец или сибс (брат или сестра от одних и тех же родителей).

Однако на практике чаще всего в качестве доноров задействуют лиц хотя бы с 35%-ным совпадением по шкале HLA. Если такого человека найти не удаётся, осуществляют аутотрансплантацию костного мозга, изъятого у самого пациента в период ремиссии. При этом следует иметь в виду, что даже полная совместимость реципиента и донора не даёт стопроцентной гарантии, что не разовьётся реакция отторжения.

Одним из самых серьезных ограничений, затрудняющих выполнение пересадки, является отсутствие подходящего донора костного мозга.

В Израиле существует программа учета и регистрации потенциальных доноров, однако шанс найти совместимого донора среди посторонних людей невелик. Чаще всего материал для трансплантации получают от самого пациента или — если это возможно — от его близких родственников.

Имеется ряд противопоказаний, как к донорству, так и к процедуре трансплантации костного мозга (например, наличие аутоиммунных или инфекционных заболеваний у донора). В любом случае, перед процедурой забора материала для трансплантации донор проходит всестороннюю медицинскую проверку.

Из-за высокого риска осложнений трансплантацию не рекомендуют производить у чересчур ослабленных и пожилых людей, а также у пациентов с тяжелыми заболеваниями внутренних органов.

Согласно данным статистики, до 25% пациентов погибают от посттрансплантационных осложнений.

Однако реакция «трансплантат против хозяина» может играть и лечебную роль. Это бывает в тех случаях, когда донорская иммунная система начинает распознавать патологически изменённые опухолевые клетки «хозяина» и борется с ними (реакция «трансплантат против опухоли»). При некоторых заболеваниях (например, при хроническом миелолейкозе, остром нелимфобластном лейкозе и др.) наличие такой реакции в значительной мере определяет общий успех лечения. В основном вследствие отторжения поражаются кожные покровы (дерматиты), печень (токсический гепатит) и кишечник (диарея).

Если первоначальное лечение, как у взрослых, так и у детей дало хорошие результаты и при этом имеется высокая вероятность возникновения рецидива лейкоза, трансплантацию, как правило, проводят, не смотря на все риски. Тем более что высокие дозы химиотерапевтических препаратов и облучения в этом случае повышают показатели выживаемости.

Пересадки костного мозга особо важны при лечении больных миеломой, ходжкинской и неходжкинскими лимфомами.

Необходимо иметь в виду, что опасность здесь представляют и инфекции, вероятность заразиться которыми очень велика в течение первых недель после проведения процедуры трансплантации костного мозга, то есть тогда, когда идёт процесс его восстановления.

После пересадки костного мозга пациент практически беззащитен перед инфекциями. Поэтому в отделениях трансплантации соблюдается строгий режим профилактики инфекционных заболеваний. По сути, пациент находится в условиях строгой изоляции, призванной свести к минимуму контакт с бактериями, вирусами, болезнетворными грибками и другими микроорганизмами. По этой причине запрещено приносить пациенту подарки, цветы и одежду из дома. Посетители и персонал должны тщательно мыть руки перед контактом с пациентом и пользоваться защитными средствами: надевать халат, маску и перчатки. Такими же средствами должен пользоваться пациент, если он покидает больничную палату.

Условия изоляции создают атмосферу одиночества и недостатка поддержки, причем именно в тот период, когда она по-настоящему необходима.

Волнообразная симптоматика, при которой наступает улучшение, а затем снова ухудшение, изматывает пациента и приводит к ощущению безысходности.

Особую трудность представляет лечение детей. Несмотря на то, что квалифицированный медицинский персонал применяет особые методики, позволяющие свести к минимуму болевые ощущения, дети тяжело переносят процедуры и осложнения, которыми сопровождается трансплантация.

Также детям особенно непросто приходится в условиях изоляции, хотя большинство больничных отделений спланировано так, чтобы максимально воссоздать домашнюю атмосферу.

Во всех отделениях трансплантации костного мозга в Израиле работают профессиональные психологи, которые помогут пациенту и его близким справиться с эмоциональным стрессом.

Наиболее тяжелый период длится 2-4 недели. Затем, если трансплантация прошла удачно, начинается постепенное приживление костного мозга и восстановление его функциональной способности.

Показатели анализов крови улучшаются, общее состояние пациента стабилизируется. Острота симптомов ослабевает, но они не исчезают окончательно и имеют тенденцию к внезапному обострению. Постепенно пациента переводят на более щадящий режим и снижают дозы лекарственных препаратов.

Если процесс протекает без осложнений, длительность госпитализации составляет 1-2 месяца.

Восстановительный период длится намного дольше, чем госпитализация, для проведения трансплантации. В течение нескольких месяцев пациент должен оставаться под постоянным пристальным наблюдением медицинского персонала. Он также продолжает получать достаточно интенсивное лечение, например, препараты для профилактики отторжения и переливания крови.

Необходимо регулярно (несколько раз в неделю) посещать медицинский центр, в котором была произведена трансплантация, выполнять профилактические обследования.

По-прежнему необходимы меры предосторожности, направленные на профилактику инфекций. При малейших признаках развития инфекционного заболевания необходимо незамедлительно прибыть в медицинский центр.

Ссылка на основную публикацию
Тупая сердечная травма — Blunt cardiac injury
Вопрос диагностики повреждений сердца библиографическое описание:Вопрос диагностики повреждений сердца / Вильцев И.М., Мустафаев Д.И. — 2008. код для вставки на...
ТРИХОПОЛ эффективное лечение лямблиозной инфекции! Еженедельник АПТЕКА
Противомикробные средства Макмирор - отзыв Развёрнутая схема лечения лямблиоза + Два года спустя Упорно сама долгое время лечилась от лямблий,...
ТРОЙНИЧНЫЙ НЕРВ Анатомия в картинках
Тройничный нерв Дендриты чувствительных клеток узла тройничного нерва составляют три периферические ветви тройничного нерва — глазной Глазной нерв — чувствительный,...
Тягучие выделения у женщин прозрачные, белые, без запаха, слизистые, из влагалища
Вагинальные выделения Вагинальные выделения могут быть физиологическими или патологическими. Хотя аномальные вагинальные выделения часто побуждают женщин прибегать к поиску инфекции,...
Adblock detector